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LSP Project 1-4

Entwicklung eines Produktionsstammes und eines Fermentationsprozesses zur Herstellung eines Biokatalysators für die Produktion von Antikörper-Drug-Konjugaten

Antikörper-Drug-Konjugate (ADC’s) stellen derzeit die am schnellsten wachsende Klasse therapeutischer Moleküle dar. Neben Modifizierungen mit Polymeren wie Polyethylenglykol, besitzen insbesondere Antikörper-Toxin-Konjugate zunehmende Bedeutung für die gezielte Krebstherapie. Dem großen Interesse an solchen artifiziellen Proteinen steht momentan keine ortsspezifische Modifizierungsstrategie gegenüber, die unter milden Bedingungen eine maximale Flexibilität hinsichtlich der Struktur der einzuführenden Funktionalität zulässt und zudem unabhängig von der Natur des Zielproteins ist. Daher verwundert nicht, daß derzeit alle klinisch verwendeten ADC‘s noch auf klassisch chemischem Wege hergestellt werden, wodurch die Bildung von Nebenprodukten unvermeidbare Folge ist. Dies wiederum führt in der Konsequenz zu Beeinträchtigungen in ihrer Funktionalität und Stabilität und bedingt in der Praxis darüber hinaus die hohen Produktions- und Reinigungskosten. Mit Hilfe eines neuen enzymatischen Ansatzes kann im Gegensatz dazu der Produktionsprozess nicht nur deutlich wirtschaftlicher erfolgen sondern auch in Bezug auf die Wirksamkeit und Qualität der ADC‘s signifikant verbessert werden. Die Bereitstellung eines ökonomischen Verfahrens mit freedom to operate ist dabei entscheidend für die Wirtschaftlichkeit der gesamten Technologie. Im Fokus unseres Projektes steht hierbei die Etablierung eines effizienten und auch unter therapeutischen und industriellen Gesichtspunkten sicheren und wirtschaftlichen Expressionssystems zur Herstellung des zur ADC-Produktion benötigten Biokatalysators. Maßgebliche Auswahlkriterien sind neben den Expressionsraten, den Kosten für Medien, ein mögliches Scale-up oder die Erfüllung entsprechender Zulassungsbedingungen auch die aktuelle Patentsituation. Daraus abgeleitet resultieren die nachgenannten konkreten Projektziele:

A. Entwicklung eines robusten, patentfreien Produktionsstammes für die Herstellung des entwickelten Biokatalysators;
B. Entwicklung eines Fermentationsverfahrens zur intra- oder extrazellulären Enzymproduktion;
C. Expression von Enzym-Varianten, die sich möglichst schnell reinigen lassen;
D. Entwicklung eines kostengünstigen Reinigungsverfahrens.

Das Projekt wird in enger Kooperation sowohl mit industriellen Partnern (BTI (BioPharmaTranslationsinstitut)-Dessau GmbH sowie der IDT Biologika GmbH) als auch akademischen Gruppen (MLU Halle-Wittenberg, Abteilung Naturstoffbiochemie, Prof. Dr. Frank Bordusa) durchgeführt.