LSP Project 3-3
Charakterisierung des Effektes von Puffer- und Salz-Ionen auf das molekulare und makroskopische Verhalten hochkonzentrierter Lösungen therapeutischer monoklonaler Antikörper (mAb)
Monoklonale Antikörper (monoclonal antibodies, mAb) sind eine rasant anwachsende Klasse therapeutischer Proteine. Im Vergleich zu kleinen molekularen Wirkstoffen (small molecule drugs) haben mAbs den Vorteil, höhere Wirksamkeit bei kleineren Konzentrationen mit weniger Nebeneffekten zu zeigen. Der Grund hierfür liegt in ihrer höheren Ziel-Spezifität , ihrer längeren in-vivo Verweilzeiten sowie insgesamt sehr guter Verträglichkeit. Antikörper-basierte Pharmazeutika haben allerdings auch einige Nachteile. Ihre Bioverfügbarkeit nach Applikation ist häufig beschränkt durch geringe Stabilität im gastrointestinalen Trakt (enzymatische oder hydrolytische Spaltung) bzw. die aufgrund ihrer Größe schlechte Resorption aus dem gastrointestinalen oder respiratorischen Trakt. Die zurzeit hauptsächlich genutzte Abgabeform für Proteintherapeutika ist die intravenöse (IV) Abgabe. Da die IV-Abgabe durch medizinisches Fachpersonal durchgeführt werden sollte, hat sich alternativ die subkutane (SC) Abgabe als Methode etabliert. In Kombination mit z.B. Auto-Injektionsgeräten ergeben sich durch der SC-Abgabe zahlreich Vorteile, z.B. Abgabe ohne Fachpersonal, kürzere Administrationszeiten (insbesondere auch im Vergleich zur IV Abgabe) sowie geringere Lagerungs- und Verpackungskosten (Shire et al. 2004; Shire 2009). Aufgrund des bei der SC deutlich limitierten Depot-Raumes, können maximal 1ml-1.5 ml des Therapeutikums eingelagert werden.
Da mAbs häufig in höheren (Masse-)Dosen, z.B. 1mg/kg verabreicht werden müssen, das Volumen aber beschränkt ist, werden Antikörperkonzentrationen von mehr als 100mg/ml therapeutisch genutzt, die man hochkonzentrierte Flüssigformulieren nennt (highly concentrated liquid formulations, HCLF). Die hohen Proteinkonzentrationen führen allerdings zu einer Vielzahl von Herausforderungen in der Wirkstoffentwicklung. In unserem Projekt möchten wir zuerst verstehen, welchen Effekt insbesondere Puffersalze aber auch Co-Ionen auf die molekularen und makroskopischen Eigenschaften der Antikörperlösungen haben, um darauf aufbauend konkrete Verbesserungsvorschläge für die Formulierung der Antikörperlösungen zu erarbeiten. Die gewonnenen Einblicke in das Verhalten der therapeutisch genutzten Antikörperlösungen sollen mit unserem Industriepartner (Boehringer Ingelheim) in konkrete pharmazeutische Formulierungen und Assays transferierent werden.
Mitarbeiter/-innen
Prof. Dr. Dariush Hinderberger, Projektleiter
dariush.hinderberger@chemie.uni-halle.de
Tel: 0345 55 25230
Dr. Haleh Hashemi Haeri