LSP Project 3-4
p90-RSK als synthetisch-letales Target beim Pankreaskarzinom – molekulare Charakterisierung und therapeutische Inhibition
Das Pankreaskarzinom hat sich in den Industrienationen zu einem führenden Gesundheitsproblem entwickelt und ist die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in der Westlichen Welt. Mit einem medianen Überleben von 3-5 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 5 % weist diese Tumorart die schlechteste Prognose unter allen soliden Tumore auf. Die Suche nach neuen zielgerichteten Ansätzen ist zur Verbesserung der Prognose des Pankreaskarzinoms essenziell. Mittels eines Kinom-weiten small-interfering RNA (siRNA)-basierten Loss-of-function Screens konnten wir die Kinase RPS6KA2, auch bekannt als p90 ribosomal S6 kinase RSK3, als eines der nach knock-down mittels siRNA zusammen mit EGFR Inhibition synthetisch letal wirkenden Zielproteine identifizieren und charakterisieren, und mittels eines anschließenden Compound Screens neue inhibitorische Substanzen identifizieren.
Im beantragten Projekt planen wir einerseits eine detaillierte molekulare Analyse der Effekte der p90-RSK Signalwege auf die Tumorprogression sowie die Charakterisierung der identifizierten Substanzen als neue therapeutische p90-RSK Inhibitoren in vitro und in vivo. Wir werden in vitro eine detaillierte molekulare und funktionelle Charakterisierung der p90-RSK Signalwege und der differenziellen Effekte der beteiligen Isoformen (RSK1-4) bei der Tumorprogression am Pankreas näher charakterisieren. Darüber hinaus werden die unterschiedlichen molekularen und zellbiologischen Effekte sowie die Spezifität der neu identifizierten p90-RSK-Inhibitoren gegenüber einem Panel weiterer homologer AGC-Kinasen und anderer relevanter interferierender Kinasen, sowie die Effekte auf die RSK-abhängigen Signalwege und Tumor-relevante zelluläre Effekte untersucht. In vivo werden anschließend die Effekte im Nacktmausmodell und an einem genetischen Mausmodell des Pankreaskarzinoms validiert. Mit diesem Modell wollen wir präklinisch den Effekt der p90-RSK Inhibition alleine bzw. in Kombination mit EGFR Inhibition als neuen Therapieansatz beim Pankreaskarzinom charakterisieren.
Mitarbeiter/-innen
Prof. Dr. med. Patrick Michl
Prof. Dr. med. Patrick Michl, Projektleiter
Tel: 0345 55 72661